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軟骨(牛と鮫)

軟骨(牛と鮫)

Cartilage (Bovine and Shark) (PDQ®)

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verview(概観) verview(概観)

このCAM情報要約は、癌の治療法としての軟骨の利用について概観しています。この要約では、軟骨リサーチの簡単な歴史、臨床試験の結果、軟骨利用の副作用について述べています。

この要約には、以下の重要な情報が含まれています。

  • 牛や鮫の軟骨は、30年以上の間、癌や他の病状に対する治療法として研究されてきました。
  • アメリカでは、数多くの軟骨製品がサプリメント(栄養補助食品)として市販されています。
  • 軟骨の抗腫瘍の可能性を説明するために、3つの主要な活性メカニズムが示唆されています。1つ目は、軟骨は直接、癌細胞を殺す、2つ目は、軟骨は免疫システムを刺激する、3つ目は、軟骨は、腫瘍が制限なく成長するのに必要な血管新生を阻害するというものです。
  • 牛の軟骨には、血管新生を阻害する物質が少なくとも3つ特定されており、鮫の軟骨からは、同じような作用をもつ物質が2つ純化されています。
  • 今日までに、ヒトの研究は3つしか発表されておらず、癌治療法としての軟骨の効果については結論が出ていません。
  • 現在、補足的な軟骨の臨床試験が、実施される予定です。

 

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General Information(一般的な情報)一般的な情報

●General Information

30年以上の間、牛や鮫の軟骨は、癌や乾癬、関節症、その他の病状に対する治療法として研究されてきました。(1-13、14-21で報告)癌の治療法としての軟骨に対する関心は、鮫の骨は主に軟骨でできているので鮫は癌にはならないという間違った考えからきています。(17,22で報告)鮫の悪性腫瘍に関する報告はまれですが、鮫にはさまざまな癌が発見されています。(22-24に報告)それにもかかわらず、鮫の軟骨のなかには抗腫瘍活性のある成分がいくつか発見されています。(2-4、6-10、16-21、49、50で報告)すでに、癌の治療法としての軟骨の臨床試験が十数回以上行われており(2-4、10-13、6-9、15-20で報告)、追加の臨床試験が、現在、予定されています。(51-54、9、16で報告)

軟骨には血管がないことから、軟骨の細胞(chondrocyte)は、血管の形成を阻害する1つもしくはそれ以上の成分を産生するのではないかという仮説があります。(28-31、36、37、50で報告)腫瘍が直径で数ミリ以上成長するためには、新しい血管が形成されなくてはなりません。その理由は、正常な組織のように、腫瘍は血液から酸素や栄養をもらわなくてはならないからです。(34、35、42、55-58で報告)したがって、腫瘍は、生体相手の循環システムとつながらない限り、成長しつづけることができません。腫瘍細胞がわずか100個あれば、その腫瘍は血管新生の過程を引き起こすことができると報告されています。(57)この初期の段階において血管新生を阻害することが、場合によっては、完全な腫瘍退行につながることもありえます。(57)軟骨は癌治療のさいの血管新生を阻害する手段になるかもしれないという可能性から、多くのリサーチが開始されました。

軟骨の主要構造成分には、数種類のタンパク質コラーゲンと数種類の多糖類であるグリコサミノグリカン(へキソサミンから誘導された多糖類の総称)が含まれています。(21、30、31、40、50、58、59で報告)コンドロイチン硫酸は、軟骨の主要なグリコサミノグリカンです。(40、58で報告)軟骨のコラーゲンもしくはその分解産物が、血管新生を阻害するという証拠はありませんが、鮫の軟骨には、グリコサミノグリカンを含む少なくとも1つの血管新生阻害剤があるという証拠があります[48]。他のデータは、軟骨の抗血管新生活性のほとんどは、主要な構造成分に関係がないことを示しています。(27、31、50で報告)

報告によれば、軟骨のグルコサミノグリカンのなかには、抗炎症や免疫システム刺激の特性をもつ成分もあり(60、61、1、2、14、17)、それら、もしくはそれらの分解産物のいくつかは、腫瘍細胞にとって有毒であると言われています。(25、2、3で報告)したがって、軟骨の抗腫瘍の可能性に関わってくる活性メカニズムは、1つ以上である可能性があります。

軟骨の製品は、アメリカではサプリメントとして市販されています。消費者は鮫の軟骨だけでも40種類以上の製品が入手できます。アメリカでは、サプリメントは薬品ではなく食品として規制されています。したがって、特定の病気予防や治療に対する苦情がない限り、市場で販売される前に米食品医薬品局(FDA)から評価や承認を受けることは義務付けられていません。

軟骨の製品の製造元は、抗癌や他の生物学的薬剤の効果を証明することは義務付けられていないので、(19で報告)こうした製品に治療効果があるかどうかは不明です。さらに、基準となる製造工程が存在せず、また、添加剤や結合剤が製造途中で加えられたりするため、個々の製品のロット間にはかなりのばらつきがあります。(19で報告)

アメリカで臨床薬品リサーチを実施したい研究者は、FDAに対し新薬治験開始(IND)申請をしなくてはなりません。今日までに、少なくとも4つの研究グループが癌治療法として軟骨を研究するためINDを申請し、受理されています。(10、51、52、62、20で報告)IND申請過程は極秘で行われ、申請者によってのみINDの存在が明かされるため、この他に申請が受理されたかどうかは不明です。

動物の研究では、軟骨製品はさまざまな方法で投与されました。いくつかの研究では、液体もしくは粉状の軟骨が経口投与されました。(21、40、41、44-46、63、7-9、16、49で報告)その他の研究では、軟骨は、注射(静脈注射もしくは腹腔内投与)で局所に投与されたり、手術で埋没されたプラスチックペレットによってゆっくりと注入されました。(27、28、33、34、36、39、41、43、29、48、50で報告)後者の研究の大半は、鶏の胚芽の絨毛尿膜やウサギの角膜、マウスの結膜の血管の発達を対象に軟骨の効果を調査しました。(27、28、33、36、39、41、43、29、48、50で報告)

この要約では、個々の研究で使われた軟骨のブランド名(すなわち登録商標名)を可能な限り明記します。

 

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History (歴史)歴史

●History

軟骨の治療効果の可能性については、30年以上、調査されています。一般情報のところで述べたように、これまで軟骨製品は癌や乾癬、関節症の治療法として試されてきました。また、軟骨の製品は、外傷の治療を早めるものとして、また、骨粗しょう症や潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、挫創(にきび)、強皮症、痔疾、激しい肛門のかゆみ、有毒カシや有毒ツタ(ウルシ属)が原因の皮膚炎の治療として研究されてきました。(61、1、14、17、21で報告)

軟骨の治療効果の可能性についての初期の研究では、牛の軟骨エキスを使いました。

1960年代初期に、こうしたエキスに炎症を抑える作用があることが、初めて報告されました。(61)1970年代半ばに、初めて、牛の軟骨には少なくとも1つの血管新生阻害剤があるという報告がありました。(33)1980年代半ばから後半にかけて、癌患者の治療に牛の軟骨エキスを使った結果、このエキスに、直接癌細胞を殺したり、動物の免疫システムを刺激する作用があることが、初めて発表されました。(2、3、25、60)

一方、1980年代初期に、鮫の軟骨には少なくとも1つの血管新生阻害剤があるという報告が初めてでました。(39)そして、1990年代後半に、癌治療法としての鮫の軟骨の臨床試験について報告されましたが、それ以後、今日までそのような報告はありません。(10)最近の鮫軟骨に関しては、この動物には軟骨が豊富にあり、明らかに抗血管新生活性が高いという事に関心がもたれています。牛は体重の1%以下が軟骨であるのに対し、鮫は体重の6%が軟骨であると推定されています。(20で報告)さらに、体重対体重でみると、鮫の軟骨は牛の軟骨より1000倍も抗血管新生活性が高いと推定されています。(39、18で報告)

概観や一般的情報のところで述べたように、軟骨の抗癌の可能性を説明するために、少なくとも3つの異なった作用メカニズムが示唆されています:1)癌細胞に対し有毒である、2)免疫システムを刺激する、3)血管新生を阻害する。最初の2つの作用メカニズムを支持する証拠は限定的なものですが、3つ目のメカニズムを支持するための根拠はもっとあります。(実験室/動物/臨床以前研究の項参照)

血管新生の過程には、少なくとも一連の4つの段階があり、どの段階も阻害剤の対象になります。まず、腫瘍は近くにある血管の内側にある内皮細胞とコミュニケートする(通じる)必要があります。このコミュニケーションの一部は、例えば血管内皮細胞増殖因子(VEGF)など血管新生ファクターの分泌を通して行われます。(55-58、64で報告)次に、活性化した内皮細胞は新しい内皮細胞を作り出すために分裂しなくてはなりません。新しく作られた内皮細胞は、新しい血管を作るために使われます。(56、58、64-66で報告)次に、分裂している内皮細胞は、腫瘍に向かって移動しなければなりません。(56-58、64-66に報告)これを達成するには、内皮細胞はマトリックスメタロプロテアーゼと呼ばれる酵素を産生しなくてはなりません。この酵素は、腫瘍と内皮細胞を隔てる組織に通路を築く助けをします。(64-67に報告)次に、新しい内皮細胞は新しい血管になる空洞の管を形成しなくてはなりません。(58、64に報告)血管新生阻害剤のいくつかは、こうした過程で1つ以上の段階を阻害することができるかもしれないということが考えられます。

注目すべきこととして、軟骨は腫瘍細胞の侵入には比較的抵抗力があり(30-32、35、36、48、50で報告)、また、腫瘍細胞は転移のプロセスで移動する時、マトリックスメタロプロテアーゼを使います。(18、26、32、49、67に報告)したがって、軟骨内の血管新生阻害剤がマトリックスメタロプロテアーゼの阻害剤でもあるとしたら、同じ分子が血管新生と転移の両方を阻害できる可能性があります。また、鮫の軟骨以外に、鮫の組織も抗癌成分を産生することが報告されており、注目に値します。(68-70、71で報告)

 

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Laboratory/Animal/Preclinical Studies(実験室/動物/前臨床試験)実験室/動物/前臨床試験

●Laboratory/Animal/Preclinical Studies

軟骨の抗癌作用の可能性は、実験室や動物を使った研究で広範に調査されてきました。こうした研究のいくつかは、試験管内の癌細胞に対する軟骨製品の毒性に焦点を当てています。(25、42、2、3、16、18、45で報告)

ある研究では、22の分離されたばかりのヒトの腫瘍(9つの卵巣、3つの肺、2つの脳、2つの乳房、それぞれ1つの肉腫、黒色腫、大腸、膵臓、子宮頚管、精巣)と、培養された3つのヒトの細胞系(乳癌、大腸癌、骨髄腫)がCatrixで治療されました。Catrixは、市販されている牛の軟骨の粉末状製剤です。(25、2、3、18に報告)この研究では、Catrixが高い濃度で使用された時(Catrix 1-5mg/培養液1ml)、3つの細胞培養系の成長と腫瘍の標本の約70%から取った細胞の成長が、50%かそれ以上阻害されました。しかし、正常な細胞の成長に対するCatrixの効果が試験されなかっため、この研究におけるCatrixの阻害効果が癌細胞の成長に対してのみ特に効果があるのかどうかは不明です。さらに、Catrixの有毒な成分は特定されておらず、また、この成分と同じ阻害濃度が、この薬剤を注射か経口処方で治療された患者の血流でも得られるかどうかはわかっていません。(Catrixのヒト研究に関する議論については、ヒト/臨床研究のセクションを参照)

また、AE-941/Neovastatと呼ばれる鮫の軟骨の液体(すなわち水)エキスは、試験管内でのいろいろな癌細胞の成長を阻害することが報告されています。(16、45で報告)しかし、この結果は論文審査のある科学ジャーナルには発表されていません。

それに反して、市販されている粉状の鮫の軟骨製品は(ブランド名は不明)、試験管内のヒトのアストロチトーム細胞の成長には効果がないことが報告されています。(42)この研究では、鮫の軟骨製品は、1ミリリットルにつき0.75ミリグラムの濃度でのみ試されました。(42)

軟骨の免疫システムを刺激する可能性は、実験室や動物を使った研究で調査されてきましたが、論文審査のある科学ジャーナルには1つの研究しか発表されていません。(60)その研究では、Catrixは、試験管内と生体内のマウスのBリンパ球による抗体の産生を刺激することがわかりました。しかし、生体内の抗体産生は、Catrixが腹腔内投与や静脈注射で投与されたときのみ、増加することが観察されました。Catrixが経口投与された時は、こうした状況は観察されませんでした。(60)ほとんどの実験では、マウスの生体内のBリンパ球(すなわち正常で非悪性細胞)の増殖は、Catrixの濃度(試験された濃度の範囲は1-20mg/ml)が高くなるにつれ、阻害されました。また、Catrixはマウスの生体内のマクロファージ(結合組織内でアメーバ状の食作用をする大きな血球)の活性を刺激すると報告されていますが、(2、18で報告)この効果を表した結果は、論文審査のある科学ジャーナルには発表されていません。今日まで、鮫の軟骨の免疫システムを刺激する可能性についての研究は報告されていません。

軟骨の抗血管新生の可能性に関する実験室や動物を使った研究は、数多く発表されています。(5、26-31、33-37、39-43)全体として、こうした研究は、牛の軟骨には少なくとも3つの血管新生阻害剤があり、(26、27、30、31、35、37、29、50で報告)鮫の軟骨には少なくとも2つの血管新生阻害剤があることを明らかにしています。(41-43、48)

牛の軟骨にある3つの血管新生阻害剤は、非常によく特徴付けられています。(26、27、30、31、35、37、29、50で報告)それらは、比較的小さいタンパク質で、分子量23,000個から28,000です。(26、27、37、29で報告)こうしたタンパク質は、それらを純化した研究者によって、軟骨由来阻害剤(CDI)、軟骨由来抗腫瘍因子(CATF)、軟骨由来コラゲナーゼ(コラーゲンやゼラチンを加水分解するタンパク質分解酵素の総称)阻害剤(CDCI)と呼ばれており、(26、27、35)試験管内の内皮細胞の増殖や鶏の胚の漿尿膜における新しい血管新生を阻害することがわかっています。(27、30、31、35、37、29、50で報告)CDIとCDCIの2つのタンパク質は、試験管内におけるマトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害し(26、27、31、29で報告)、CDIは試験管内の内皮細胞の移動を阻害したことがわかりました。(27、29で報告)こうしたタンパク質は、試験管内の正常な細胞や腫瘍細胞の増殖は阻害しません。(27、30、35、29、50で報告)CDI、CATF、CDCIのアミノ酸配列が決定された時、それらは、TIMP-1(マトリックスメタロプロテアーゼ1の組織阻害剤)、ChMI(コンドロモジュリン1)、TIMP-2(マトリックスメタロプロテアーゼ2の組織阻害剤)として知られているタンパク質と同じアミノ酸配列になることが発見されました。(26、27、31、37、50で報告)

牛の軟骨で4つめの血管新生阻害剤と思われる成分は、軟骨からではなく、実験室で成長した牛の軟骨細胞の培養液から純化されました。(28)軟骨細胞抽出阻害剤(ChDI)と名づけられたこの阻害剤は、約36,000の分子量のタンパクです。(28)ChDIとCDI/TIMP-1は、似たような抗血管新生活性を持っていると報告されていますが、(28、29、50で報告)ChDIのアミノ酸配列情報がわからないため、この2つのタンパク質の関係は不明です。したがって、CDI/TIMP-1はChDIが分解されたものなのか、また、ChDIは、本当に牛の軟骨のなかで特定された4つ目の血管新生阻害剤なのかは不明です。

先に述べたように、牛の軟骨と同じく、鮫の軟骨にも1つ以上の血管新生阻害剤があります。U-995と名づけられた鮫の軟骨阻害剤は、2つの小さなタンパク質を含んでいると報告されています。1つは、およそ分子量14,000、もう一つはおよそ分子量10,000です。(41)両方のタンパク質は、個別に試された時に抗血管新生活性を示しました。(41)U-995のアミノ酸配列情報がわからないため、この2つのタンパク質の正確な関係や、大きめの牛の血管新生阻害剤との関係は不明です。U-995は、試験管内での内皮細胞増殖や内皮細胞移動、マトリックスメタロプロテアーゼの活性を阻害し、また、鶏の胚の漿尿膜における新しい血管新生を阻害することが報告されています。(41)しかし、他の正常な細胞の増殖や試験管内の癌細胞の増殖は阻害しないようです。(41)経口ではなく腹腔内へのU-995の投与は、マウスの背中の皮下に移植したマウス肉腫-180腫瘍の成長や、マウスの尻尾の静脈に注射されたマウスB16-F10黒色細胞腫の肺への転移を阻害することがわかっています。(41)

鮫の軟骨で特定された2番目の血管新生阻害剤は、3つの調査グループによって自主的に研究されたようです。(42、43、48)この阻害剤は、そのうちの1つのグループにSCF2と名づけられました(48)。これは、分子量10,000以下の分子でできたプロテオグリカン(プロペプチドに結合した多糖からなる巨大分子)です。プロテオグリカンは、グリコサミノグリカンとタンパク質が結合したものです。(58で報告)SCF2の主要グルコサミングリカンは、ケラタン硫酸です。(48)SCF2は、試験管内の内皮細胞の増殖や(42、43、48)、鶏の胚の漿尿膜の中の新しい血管の形成(42、43)、ウサギの角膜内で腫瘍が引き起こした血管新生(42、43)を阻害することがわかっています。(42、43)

他の研究では、前に述べた鮫の軟骨の水エキスAE-941/ネオバスタットは、抗血管新生活性がありますが(5、45で報告)、こうした活性の分子レベルでの機構は、まだわかっていません。したがって、AE-941/ネオバスタットが、U-995や/もしくはSCF2、他の血管新生阻害剤を含んでいるかどうかは不明です。AE-941/ネオバスタットは、試験管内の内皮細胞の増殖とマトリックスメタロプロテアーゼの活性、鶏の胚の漿尿膜における新しい血管新生を阻害することが報告されています。(5、45で報告)また、AE-941/ネオバスタットは、血管内皮成長物質(VEGF)の活動を阻害し、その結果、腫瘍細胞とその近くの血管のコミュニケーションを阻害している可能性もあります。(47)また、AE941/ネオバスタットは、マウスの生体内でのDA3乳腺腺癌細胞の成長やルイス肺癌細胞の転移を阻害することが報告されています。(45、46、8、9、16、49で報告)ルイス肺癌腫の実験で、AE-941/ネオバスタットは、化学療法に使われるシスプラチン薬の抗転移効果を高めることが報告されています。(46、8、9、16、49で報告)しかし、AE941/ネオバスタットに関するほとんどの結果が、論文審査のある科学ジャーナルに発表されていないのは、注目すべきことです。

鮫の軟骨の抗腫瘍の可能性についての補足的生体内研究は、論文審査のある科学文献に発表されています。(40、44、63で報告)ある研究で、粉状の鮫の軟骨(ブランド名は不明)の経口投与は、ラットの腸間膜における化学的に引き起こされた血管新生を阻害することがわかりました。(40)別の研究では、粉状の鮫の軟骨の経口投与は(ブランド名は不明)、ラットのGS-9Lgliosarcomasの成長を抑えることがわかりました。(44)それに対し、3つ目の研究では、2つの粉状の鮫の軟骨製品シャーキレージとMIAシャークパウダーは、マウスのSCCVII扁平上皮細胞癌の成長もしくは転移を阻害しないことが報告されています。(63)

 

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Human/Clinical Studies(ヒト/臨床試験)ヒト/臨床試験

●Human/Clinical Studies

1970年代の初期以来、癌の治療法として軟骨の臨床研究が10以上実施されています。(2-4、10-13、6-9、15-20で報告)(このセクションの最後の表を参照)しかし、わずか3つの研究結果しか、論文審査のある科学ジャーナルには発表されていません。 実施された研究の患者のなかに子供がいたかどうかは不明です。補足的な臨床試験が予定されていますが(51-54、9、16で報告)、今日まで、癌治療法としての軟骨の効能に関する相乗的証拠(各部分が相互に補強しあって単一部分の場合より強い効果を生ずる証拠)は、決定的ではありません。

発表された臨床試験3つのうち2つは、Catrixの使用について評価しています。この製剤は、先に述べた(実験室/動物/臨床以前の研究のところ)さまざまな固型腫瘍に対する治療法としての牛の軟骨の粉状製品です。(2、3)これらの試験のうち1つは、31人の患者を対象にしたケースシリーズで(2)、もう1つは、9人の患者を対象にしたフェーズIIの臨床試験です。(3)

ケースシリーズでは、(2)患者は全員、皮下注射もしくは経口でCatrixを投与されました。しかし、3人は(1人は皮膚の扁平上皮細胞癌患者、後の2人は皮膚の基底細胞癌)、局所調合薬も投与されました。このシリーズにおけるCatrix治療の1回の投与量や全体の量、期間は、患者によって異なります。しかし、最も短い治療期間は7カ月で、最も長い期間は10年以上に渡りました。18人の患者は、Catrixの治療開始から1年以内に、従来型の治療(手術、化学療法、放射線療法、ホルモン治療)を受けました:9人の患者は、Catrix治療と同時に従来型の治療を受け、7人はCatrixの治療前と期間中に従来型の治療を受けました。Catrix治療の結果、19人の患者は完全寛解を示し、10人は部分寛解を示し、1人は病状が安定したことが、報告されています。残りの患者は、軟骨治療に反応を示しませんでした。完全寛解を示した患者のうち8人は、Catrix治療の開始前~開始中に従来型の治療は受けませんでした。完全寛解を示した患者のうち約半数は、結局、癌が再発しました。

この臨床試験にはいくつかの弱点があり、結果に影響を与えたかもしれません。その弱点とは、対照グループの欠如や、大部分の患者が治療の前やこの治療と同時に従来型の治療を受けていることです。

フェーズIIの試験では(3)、Catrixは皮下注射のみで投与されました。この試験の患者は全員、放射線治療や/もしくは化学療法を受けた後に病状が進行していました。どの患者も、一回毎のCatrixの量は同じですが、治療期間や全体の量は、疾患の進行や死亡により異なりました。この研究におけるCatrix治療の最短期間は、4週間です。1人は(転移した腎細胞癌の患者)完全寛解を示し、それは39週間以上続きました。残り8人の患者は、Catrix治療に反応を示しませんでした。また、この試験の研究者は、Catrixがこの患者たちの免疫システム機能に効果があるかどうかも調査しました。白血球の数やパーセンテージ、比率(つまり、リンパ球、T細胞、B細胞の合計数や、T細胞、B細胞のパーセンテージ、ヘルパーT細胞の細胞障害性T細胞に対する比率)における不変性や変化は観察されませんでした。

しかし、3人の患者にT細胞の増加が見られました。Catrixの3番目の臨床研究の部分的な結果は、科学会議のプレゼンテーション用に提出する要約の中で説明されています。(4)しかし、この研究の完全な結果は、論文審査のある科学ジャーナルには発表されていません。この研究では、転移によって起こった腎細胞癌の患者35人が、4つのグループに分けられました。そして、それぞれのグループの患者は、同量のCatrixを皮下注射や/もしくは経口投与されました。3カ月以上Catrixを投与され、評価の対象になりうる患者22人のうち、3人が部分寛解を示しましたが、完全寛解を示した患者はいないことが観察されました。Catrix治療の後、評価の対象になりうる患者22人のうち、2人は病状が安定し、17人は病状が進行していることが報告されています。この研究では、Catrixの投与量と腫瘍反応の関係は確立できませんでした。癌治療法としての軟骨の研究で3番目に発表された研究はフェーズI/II試験で、鮫の軟骨の粉状薬剤として市販されているCartiladeの経口投与の安全性と効能が、進行したさまざまな種類の固形腫瘍の患者60人を対象に試されました。(10)この試験では、1人の患者を除いて、全員、以前に従来型の治療を受けています。この研究では、Cartilade治療中は他の抗癌治療は受けられませんでした。少なくとも6週間、Cartiladeで治療された評価の対象になりうる患者50人のうち、完全寛解や部分寛解を示した人は観察されませんでした。しかし、50人の患者のうち10人は安定した病状が12週間かそれ以上続いたことが報告されています。結局、この10人は全員、病状が進行しました。

粉状の鮫の軟骨を使った他の3つの臨床研究における部分的な結果は、科学会議でのプレゼンテーション用に提出された2つの要約の中で説明されています。(11、12)しかし、これらの研究の完全な結果は、論文審査のある科学ジャーナルには発表されていません。この3つの研究は全部フェーズII臨床試験で、進行している病気の患者が対象です。このうち2つの研究は、同じグループによって実施されました。(11)これら3つの研究は、乳癌の患者20人、(11)前立腺癌の患者12人、(11)初期の脳腫瘍の患者12人(12)を対象に実施されました。全ての患者は、以前に従来型の治療を受けています。軟骨治療と同時に他の抗癌治療を受けることは、許可されませんでした。このうち2つの研究では、(11)軟骨製品の名前は明らかにされませんでした。しかし、3つ目の研究では、(12)市販されているBeneFinが使用されました。それぞれの研究で10人の患者は、少なくとも8週間の治療を完了したので、反応に対する評価を下せるとみなされました。どの研究においても、完全寛解や部分寛解は観察されませんでした。乳がんの研究で評価の対象になりうる患者2人は、安定した病状が8週間かそれ以上続いたと報告されています。脳腫瘍の研究では、評価の対象になりうる患者2人は、安定した病状が20週間かそれ以上続きました。前立腺癌の研究では、評価の対象になりうる患者3人も、安定した病状が20週間かそれ以上続きました。

進行している大腸癌か乳癌の患者を対象にしたBeneFinの無作為フェーズIII臨床試験が、現在、実施される予定です。(53)この試験の患者は、無作為に2つのグループに分けられ、一日3-4回、軟骨かプラセボのどちらかを経口投与されます。延命が、この試験で評価される主要なゴールとなるでしょう。しかし、生活の質も評価されます。この試験は、現在、患者を募集中です。

先に紹介した鮫の軟骨の水エキスであるAE-941/ネオバスタットの安全性と効能も、臨床研究で試されました。(6-9、15、16で報告)しかし、こうした研究の結果は、論文審査のある科学ジャーナルではなく、科学会議で提出された要約の中や、製造会社のプレスリリースでしか説明されていません。AE-941/ネオバスタットの臨床研究の数は、入手可能な情報にばらつきがあることから、正確にはわかりません。少なくとも、2つの臨床研究が実施されました:1つは、AE941/ネオバスタットのみを薬剤として経口投与したフェーズI/II試験で、80人の進行した肺癌患者と72人の進行した前立腺癌患者が対象です。もう1つは、経口AE941/ネオバスタットに化学療法か放射線療法を加えた研究で、さまざまな種類の固形腫瘍の患者126人が対象です。(7-9、15、16)このフェーズI/II試験は、シングルフェーズI/II研究(7-9、16)、2つのフェーズI研究(15、16)、2つのフェーズII研究(16)、進行した肺癌患者しか対象としない研究と進行した肺癌患者と前立腺癌者の両方を対象とする研究(9)など、さまざまな呼び方をしています。

AE941/ネオバスタットは、毒性がほとんどないことが報告されています(6-9、15、16、45、46)。また、フェーズI/II試験の回想的分析データによると、AE941/ネオバスタットはヒトにおいて抗癌活性があるかもしれないということです。(7)さらに、外科手術後の創傷治癒に関連した血管新生におけるAE941/ネオバスタットの効果を調べた無作為臨床試験によると、このエキスは、少なくとも経口で生物学的に利用可能な(利用分や薬物が生体により利用され得る割合)抗血管新生の成分を含むことが証明されています。(72)

製造会社によって提供された実験動物や人のデータに基づいて、進行している癌患者を対象にした2つのAE941/ネオバスタットの無作為フェーズIII試験は、FDAに承認されました。1つの試験では、非肺小細胞癌の患者を対象にしたAE941/ネオバスタットの経口投与に化学療法と放射線療法を加えた治療と、プラセボに同じく化学療法と放射線療法を加えた治療を比較する予定です。(51)もう1つの試験では、転移した腎細胞癌の患者を対象にしたAE941/ネオバスタットの経口投与が、プラセボの治療と比較される予定です。(52)再発、または難治の多発性骨髄腫の患者を対象にしたAE941/ネオバスタットのフェーズII試験がカナダで実施される予定です。(54)これら3つの試験は、現在、患者を募集しています。

癌治療における軟骨の使用:治療効果のあった臨床研究(注1,2)

 

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Adverse Effects(副作用)副作用

●Adverse Effects

軟骨治療に関連する副作用の程度は、一般的に軽度~中等度として表現されています。牛の軟骨製品Catrixでの治療後、注射された箇所の炎症、味覚障害、疲れ、吐き気、消化不良、発熱、めまい、陰嚢のむくみが報告されています。(2-4)吐き気、嘔吐、腹部の痙攣もしくは腫脹、便秘、低血圧、高血糖、全身倦怠感、高カルシウム血症が、粉末状の鮫の軟骨の使用と関連付けられています。(10-12)鮫の軟骨のカルシウムレベルの高さが、高カルシウム血症を引き起こした可能性があります。(11、18)さらに、ある肝炎のケースは、鮫の粉状軟骨の使用と関連付けられています。(73)吐き気と嘔吐は、鮫の軟骨の水エキスであるAE-941/ネオバスタットの治療後に出てくる副作用として最も一般的に報告されています。(7-9)

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Overall Level of Evidence for Cartilage(軟骨の総合的有益性レベル)軟骨の総合的有益性レベル

●Overall Level of Evidence for Cartilage

1970年代初頭以来、癌治療としての軟骨の臨床研究は、十数回実施されていますが、論文審査のある科学ジャーナルに報告された結果の数は、比較的少ないです。フェーズIII臨床試験による報告データは皆無で、報告されているデータは結論が出ていません。補足的な臨床研究は、現在、実施予定です。したがって、現在、癌治療としての(牛や鮫の)軟骨使用は、十分に計画された臨床試験以外では推薦できません。

 

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References(参考)参考

●References

  1. 牛の軟骨剤の生化学的作用
    • Prudden JF, Balassa, LL: The biological activity of bovine cartilage preparations. Seminars in Arthritis and Rheumatism 3(4): 287-321, 1974.
  2. 牛の軟骨剤によるヒトの癌治療
    • Prudden JF: The treatment of human cancer with agents prepared from bovine cartilage. Journal of Biological Response Modifiers 4: 551-584, 1985.
  3. 固形腫瘍におけるCatorix-SのフェーズII研究
    • Romano CF, Lipton A, Harvey HA, et al.: A phase II study of Catrix-S in solid tumors. Journal of Biological Response Modifiers 4(6): 585-589, 1985.
  4. Catrixによる転移した腎細胞癌の治療
    • Puccio C, Mittelman A, Chun P, et al.: Treatment of metastatic renal cell carcinoma with Catrix. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 13: A769, 1994.
  5. 新種の鮫の軟骨エキスの抗血管新生の特性:乾癬治療における可能性
    • Dupont E, Savard PE, Jourdain C, et al.: Antiangiogenic properties of a novel shark cartilage extract: Potential role in the treatment of psoriasis. Journal of Cutaneous Medicine and Surgery 2(3): 146-152, 1998.
  6. 血管新生の阻害剤AE-941(ネオバスタット):フェーズI/II肺癌臨床試験の結果
    • Rivere M, Latreille J, Falardeau P, et al.: AE-941(Neovastat), an inhibitor of angiogenesis: Phase I/II lung cancer clinical trial results. Annals of Oncology 9(suppl. 4):133(A636P), 1998.
  7. 血管新生阻害剤AE-941:非肺小細胞癌患者における集学的化学療法/放射線療法との組み合わせによるAE-941のフェーズIII研究の論理的根拠
    • Evans WK, Latreille J, Batist G, et al.: AE-941, an inhibitor of angiogenesis: Rationale for a phase III study on AE-941 in combination with induction chemotherapy/radiotherapy in patients with non small cell lung cancer (NSCLC). Proceedings of the 1999 AACR・NCI・EORTC International Conference. Clinical Cancer Research 5: 3774s(A221), 1999.
  8. 血管新生阻害剤AE-941:非肺小細胞癌患者における誘導科学療法/放射線療法との組み合わせによるAE-941のフェーズIII研究の論理的根拠
    • Evans W, Latreille J, Batist G, et al.: AE-941, an inhibitor of angiogenesis: Rationale for development in combination with induction chemotherapy/radiotherapy in patients with non small cell lung cancer (NSCLC). Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 18: A1938, 1999.
  9. 血管新生阻害剤AE-941:非肺小細胞癌患者における誘導科学療法/放射線療法との組み合わせによるAE-941のフェーズIII研究の論理的根拠
    • Evans WK, Latreille J, Barist G, et al.: AE-941, an inhibitor of angiogenesis: Rationale for development in combination with induction chemotherapy/radiotherapy in patients with non-small-cell lung cancer (nsclc). European Journal of Cancer 35(suppl. 4): S250(A992), 1999.
  10. 進行している癌における鮫の軟骨の安全性と効能のフェーズI/II試験
    • Miller DR, Anderson GT, Stark JJ, et al.: Phase I/II trial of the safety and efficacy of shark cartilage in the treatment of advanced cancer. Journal of Clinical Oncology 16(11): 3649-3655, 1998.
  11. 標準の治療では治り難い転移した乳癌や前立腺癌に対する鮫の乾燥軟骨の経口投与における2つのフェーズII研究
    • Leitner SP, Rothkopf MM, Haverstick L, et al.: Two phase II studies of oral dry shark cartilage powder (SCP) with either metastatic breast or prostate cancer refractory to standard treatment. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 17: A240, 1998.
  12. 進行している初期の脳腫瘍患者に対する鮫軟骨の経口投与、フェーズIIの試験的研究
    • Rosenbluth RJ, Jennis AA, Cantwell S, et al.: Oral shark cartilage in the treatment of patients with advanced primary brain tumors. A phase II pilot study. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 18: A554, 1999.
  13. 進行または転移している癌治療における牛の気管軟骨の安全性と効能のフェーズII研究
    • Quillin P. Midwestern Regional Medical Center: Phase II study of the safety and efficacy of bovine tracheal cartilage in the treatment of advanced or metastatic cancer (Summary last modified 09/1997), MRMC-CTCA-9506, clinical trial, closed, 03/05/1997.
  14. 外傷の回復を早める可能性のある純粋な化学物質の発見
    • Prudden JF, Migel P, Hanson P, et al.: The discovery of a potent pure chemical wound-healing accelerator. The American Journal of Surgery 119(5): 560-564, 1970.
  15. 前立腺癌と肺癌のフェーズI研究の臨床結果は、AE-941/ネオバスタットの安全性を確認する
    • Anonymous: Aetema: Clinical results from phase I of the prostate and lung cancer study confirm the safety of AE-941/Neovastat (press release). European Journal of Cancer Care 8: 7, 1999.
  16. AE-941/ネオバスタット
    • Anonymous: AE 941-Neovastat : Adis comments. Drugs R&D 1(2):135-136, 1999.
  17. 鮫と牛の軟骨治療
    • Cassileth BR: Shark and bovine cartilage therapies. In: The Alternative Medicine Handbook (WW Norton & Company, New York, NY), pp. 197-200, 1998.
  18. 生化学的/有機的/薬物学的治療
    • Reviews of Therapies: Biologic/Organic/Pharmacologic Therapies: Cartilage. M.D. Anderson Cancer Center Complementary/Integrative Medicine Resources. URL: http://www.mdanderson.org/departments/cimer. Last accessed: March 11, 2002.
  19. 鮫の軟骨や栄養と薬効の最新情報
    • Holt S: Shark cartilage and nutriceutical update. Alternative & Complementary Therapies 1: 414-416, 1995.
  20. 癌治療のための鮫の軟骨
    • Anonymous: Therapy consultation: Shark cartilage for cancer treatment. American Journal of Health-System Pharmacy 52: 1756/1760, 1995.
  21. 鮫の軟骨の鎮痛と抗炎症効果は、ペプチド(2つ以上のアミノ酸が連なった化合物)分子によるもので、一酸化窒素システムに依存している
    • Fontenele JB, Araujo GB, de Alencar JW, et al.: The analgesic and anti-inflammatory effects of shark cartilage are due to a peptide molecule and are nitric oxide (NO) system dependent. Biological and Pharmaceutical Bulletin 20(11): 1151-1154, 1997.
  22. .鮫やガンギエイ、エイ、その他の下等魚類の癌
    • Harshbarger JC, Ostrander GK.: Cancer in sharks, skates, rays, and other lower fishes. Proceedings of the American Association for Cancer Research 41: A4848, 2000.
  23. 魚類や両生類、爬虫類の腫瘍
    • Schlumberger HG, Lucke B: Tumors of fishes, amphibians, and reptiles. Cancer Research 8: 657-754, 1948.
  24. 腫瘍形成と原始的脊椎系統発生:棘皮動物、prevertebratesと魚類――批評
    • Wellings SR: Neoplasia and primitive vertebrate phylogeny: echinoderms, prevertebrates, and fishes--a review. National Cancer Institute Monograph 31: 59-128, 1969.
  25. ヒトの腫瘍幹細胞分析における牛の軟骨エキス(Catrix-S)の抗腫瘍活性
    • Durie BG, Soehnlen B, Prudden JF: Antitumor activity of bovine cartilage extract (Catrix-S) in the human tumor stem cell assay. Journal of Biological Response Modifiers 4(6): 590-595, 1985.
  26. 牛の軟骨抽出コラゲナーゼ阻害剤の純化と部分的アミノ酸配列
    • Murray JB, Allison K, Sudhalter J, et al.: Purification and partial amino acid sequence of a bovine cartilage-derived collagenase inhibitor. Journal of Biological Chemistry 261(9): 4154-4159, 1986.
  27. 軟骨の血管新生阻害剤を特定する
    • Moses MA, Sudhalter J, Langer R: Identification of an inhibitor of neovascularization from cartilage. Science 248: 1408-1410, 1990.
  28. 肩甲骨の軟骨細胞から取った血管新生阻害剤の分離と特徴つけ
    • Moses MA, Sudhalter J, Langer R: Isolation and characterization of an inhibitor of neovascularization from scapular chondrocytes. Journal of Cell Biology 119(2): 475-482, 1992.
  29. 血管新生とメタロプロトナーゼに対する軟骨抽出阻害剤
    • Moses MA: A cartilage-derived inhibitor of neovascularization and metalloproteinases. Clinical and Experimental Rheumatology 11(suppl. 8): S67-S69, 1993.
  30. クローンヒト軟骨肉腫細胞系は、抗血管新生と抗腫瘍物質を生み出す
    • Takigawa M, Pan H-O, Enomoto, et al.: A clonal human chondrosarcoma cell line produces an anti-angiogenic antitumor factor. Anticancer Research 10: 311-316, 1990.
  31. 培養基から得られたヒトの軟骨肉腫から抽出した軟骨細胞系の条件下のみで生存可能な血管新生阻害剤の純化
    • Ohba Y, Goto Y, Kimura Y, et al.: Purification of an angiogenesis inhibitor from culture medium conditioned by a human chondrosarcoma-derived chondrocytic cell line, HCS-2/8. Biochimica et Biophysica Acta 1245: 1-8, 1995.
  32. 軟骨抽出阻害剤で乳癌侵入力を阻害する
    • Sadove AM, Kuettner KE: Inhibition of mammary carcinoma invasiveness with cartilage-derived inhibitor. Surgical Forum 28: 499-501, 1977.
  33. 腫瘍の血管新生を阻害する軟骨物質の分離
    • Langer R, Brem H, Falterman K, et al.: Isolation of a cartilage factor that inhibits tumor neovascularization. Science 193: 70-71, 1976.
  34. 動物における血管新生阻害剤の注入で腫瘍成長をコントロールする
    • Langer R, Conn H, Vacanti J, et al.: Control of tumor growth in animals by infusion of an angiogenesis inhibitor. Proceedings of the National Academy of Sciences USA 77(7): 4331-4335, 1980.
  35. 軟骨抽出による抗腫瘍物質(CATF)は、培養組織の内皮細胞の増殖を阻害する
    • Takigawa M, Shirai E, Enomoto M, et al.: Cartilage-derived anti-tumor factor (CATF) inhibits the proliferation of endothelial cells in culture. Cell Biology International Reports 9(7): 619-625, 1985.
  36. 培養基の中でのみ生存可能なウサギの肋骨の軟骨細胞は、内皮細胞の増殖とB16黒色素細胞腫により引き起こされた血管新生を阻害する:軟骨抽出の抗腫瘍物質との関係
    • Takigawa M, Shirai E, Enomoto M, et al.: A factor in conditioned medium of rabbit costal chondrocytes inhibits the proliferation of cultured endothelial cells and angiogenesis induced by B16 melanoma: its relation with cartilage-derived anti-tumor factor (CATF). Biochemistry International 14(2): 357-363, 1987.
  37. 新しい内皮細胞成長阻害剤としてのコンドロモジュリンIの特定
    • Hiraki Y, Inoue H, Iyama K-I, et al.: Identification of chondromodulin I as a novel endothelial cell growth inhibitor. Journal of Biological Chemistry 272(51): 32419-32426, 1997.
  38. 試験管内での軟骨抽出による抗侵入物質による腫瘍侵入の制御
    • Pauli BU, Memoli VA, Kuettner KE: Regulation of tumor invasion by cartilage-derived anti-invasion factor in vitro. Journal of the National Cancer Institute 67(1): 65-70, 1981.
  39. 鮫の軟骨は腫瘍血管新生阻害剤を含む
    • Lee A, Langer R: Shark cartilage contains inhibitors of tumor angiogenesis. Science 221(4616): 1185-1187, 1983.
  40. ラットにおける粉状の鮫の軟骨の経口投与による血管新生の阻害
    • Davis PF, He Y, Furneaux RH, et al.: Inhibition of angiogenesis by oral ingestion of powdered shark cartilage in a rat model. Microvascular Research 54(2): 178-182, 1997.
  41. 抗血管新生と抗腫瘍活性における鮫の軟骨から抽出した血管新生阻害剤U-995の効能
    • Sheu JR, Fu CC, Tsai ML, et al.: Effect of U-995, a potent shark cartilage-derived angiogenesis inhibitor, on anti-angiogenesis and anti-tumor activities. Anticancer Research 18: 4435-4442, 1998.
  42. ヒトの臍帯の血管内皮における腫瘍壊死のある場合とない場合の鮫の軟骨の抗増殖活性
    • McGuire TR, Kazakoff PW, Hoie EB, et al.: Antiproliferative activity of shark cartilage with and without tumor necrosis factor-a in human umbilical vein endothelium. Pharmacotherapy 16(2): 237-244, 1996.
  43. 日本の鮫の軟骨から抽出した新しい血管新生の阻害剤(I):腫瘍と胚の血管新生に対する阻害活性剤の抽出と評価
    • Oikawa T, Ashino-Fuse H, Shimamura M, et al.: A novel angiogenic inhibitor derived from Japanese shark cartilage (I): extraction and estimation of inhibitory activities toward tumor and embryonic angiogenesis. Cancer Letters 51(3): 181-186, 1990.
  44. ラットの9L gliosarcomaのホウ素中性子捕獲治療:鮫の軟骨効能の評価
    • Morris GM, Coderre JA, Micca PL, et al.: Boron neutron capture therapy of the rat 9L gliosarcoma: Evaluation of the effects of shark cartilage. British Journal of Radiology 73: 429-434, 2000.
  45. 鮫の軟骨抽出の分子的破片AE-941/ネオバスタットのAngiostatic的、抗腫瘍的活性
    • Dupont E, Alaoui-Jamali M, Wang T, et al.: Angiostatic and antitumoral activity of AE-941 (Neovastat-R), a molecular fraction derived from shark cartilage. Proceedings of the American Association for Cancer Research 38: A1530, 1997.
  46. ネオバスタット:抗癌作用のある血管新生阻害剤
    • Riviere M, Alaoui-Jamali M, Falardeau P, et al.: Neovastat: an inhibitor of angiogenesis with anti-cancer activity. Proceedings of the American Association for Cancer Research 39: A317, 1998.
  47. AE-941、新しく特効性のあるVEGF拮抗剤?
    • Sirois MG: AE-941, a new and specific VEGF antagonist? Proceedings of the American Association for Cancer Research 40: A1517, 1999.
  48. 鮫の軟骨から取れる血管新生阻害剤の特徴づけ
    • Liang JH, Wong KP: The characterization of angiogenesis inhibitor from shark cartilage. Advances in Experimental Medicine and Biology 476: 209-223, 2000.
  49. マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の臨床的可能性
    • Wojtowicz-Praga S: Clinical potential of matrix metalloproteinase inhibitors. Drugs R&D 1(2): 117-129, 1999.
  50. 軟骨抽出の成長物質と抗腫瘍物質:過去、現在、未来の研究
    • Suzuki F: Cartilage-derived growth factor and antitumor factor: Past, present, and future studies. Biochemical and Biophysical Research Communications 259: 1-7, 1999.
  51. IIAもしくはIIIB期の切除できない非肺小細胞癌患者における鮫の軟骨エキスAE-941を使った場合と使わない場合の誘導白金ベースの化学治療と放射線治療のフェーズIII無作為研究、
    • Lu C. University of Texas - MD Anderson Cancer Center: Phase III randomized study of induction platinum-based chemotherapy and radiotherapy with or without AE-941, a shark cartilage extract, in patients with stage IIIA or IIIB unresectable non-small cell lung cancer (Summary last modified 04/2002), MDA-ID-99303, active, 03/21/2000.
  52. 免疫療法を受けつけない転移した腎細胞癌患者における鮫の軟骨エキスAE-941/ネオバスタットのフェーズIII無作為研究
    • Champagne P. Aeterna Laboratories, Incorporated: Phase III randomized study of AE-941 (Neovastat; shark cartilage extract) in patients with metastatic renal cell carcinoma refractory to immunotherapy (Summary last modified 04/2002), AETERNA-AE-RC-99-02, active, 10/24/2000.
  53. 進行した大腸もしくは乳癌の患者における鮫の軟骨(Benefin)のフェーズIII無作為研究
    • Loprinzi C. Mayo Clinic, Rochester, MN.: Phase III randomized study of shark cartilage (Benefin) in patients with advanced colorectal or breast cancer (Summary last modified 12/2001), NCCTg-971151, active, 08/31/2001.
  54. 初期の再発または難治の多発性骨髄腫の患者における鮫の軟骨薬剤AE-941ネオバスタットのフェーズII研究
    • Champagne P. Aeterna Laboratories, Incorporated: Phase II study of AE-941 (Neovastat; shark cartilage) in patients with early relapse or refractory multiple myeloma (Summary last modified 04/2002), AETERNA-AE-MM-00-02, active, 04/04/01.
  55. 腫瘍成長における血管新生の役割
    • Folkman J: The role of angiogenesis in tumor growth. Seminars in Cancer Biology 3: 65-71, 1992.
  56. 腫瘍血管新生の阻害
    • Sipos EP, Tamargo RJ, Weingart JD, et al.: Inhibition of tumor angiogenesis. Annals of the New York Academy of Sciences 732: 263-272, 1994.
  57. 腫瘍細胞が引き起こした血管新生の初期の段階:げっ歯類動物における皮膚のwindow chambersを通しての評価
    • Li C-Y, Shan S, Huang Q, et al.: Initial stages of tumor cell-induced angiogenesis: Evaluation via skin window chambers in rodent models. Journal of the National Cancer Institute 92(2): 143-147, 2000.
  58. 細胞の分子生化学
    • Alberts B, Bray D, Lewis J, et al.: The Molecular Biology of the Cell, Third Edition (Garland Publishing, New York, NY), 1294 pages, 1994.
  59. 軟骨コラーゲン:その構造と体系と、動物とヒトのリューマチ疾患における試験的関節炎の発病における役割
    • Cremer MA, Rosloniec EF, Kang AH: The cartilage collagens: A review of their structure, organization, and role in the pathogenesis of experimental arthritis in animals and in human rheumatic disease. Journal of Molecular Medicine 76: 275-288, 1998.
  60. .Catrixの免疫調整効果
    • Rosen J, Sherman WT, Prudden JF, et al.: Immunoregulatory effects of Catrix. Journal of Biological Response Modifiers 7(5): 498-512, 1988.
  61. 粉状の軟骨による炎症の阻害と組織回復の促進
    • Houck JC, Jacob RA, DeAngelo L, et al.: The inhibition of inflammation and the acceleration of tissue repair by cartilage powder. Surgery 51: 632-638, 1962.
  62. 癌のための鮫の軟骨
    • Simone CB, Simone NL, Simone CB: Shark cartilage for cancer. Lancet 351: 9113, 1998.
  63. SCVII癌の成長と転移における鮫の軟骨エキスの効能
    • Horsman MR, Alsner J, Overgaard J: The effect of shark cartilage extracts on the growth and metastatic spread of the SCVII carcinoma. Acta Oncologica 37: 441-445, 1998.
  64. マトリックスメタロプロテアーゼやその阻害剤による血管新生の制御
    • Moses MA: The regulation of neovascularization by matrix metalloproteinases and their inhibitors. Stem Cells 15: 180-189, 1997.
  65. 血管新生におけるマトリックスメタロプロテアーゼ:治療効果のある介入のための動く標的
    • Stetler-Stevenson WG: Matrix metalloproteinases in angiogenesis: a moving target for therapeutic intervention. Journal of Clinical Investigation 103(9): 1237-1241, 1999.
  66. 内皮細胞における細胞外のマトリックスが引き起こしたメタロプロテアーゼの産生
    • Haas TL, Madri JA: Extracellular matrix-driven metalloproteinase production in endothelial cells: Implications for angiogenesis. Trends in Cardiovascular Medicine 9(3/4): 70-77, 1999.
  67. マトリックスメタロプロテアーゼ:腫瘍進行を引き起こす多機能的誘因
    • McCawley LJ, Matrisian LM: Matrix metalloproteinases: Multifunctional contributors to tumor progression. Molecular Medicine Today 6: 149-156, 2000.
  68. シュモクザメから取れたsphyrnastatins 1、2の分離と特徴づけ
    • Pettit GR, Ode RH: Antineoplastic agents L: isolation and characterization of sphyrnastatins 1 and 2 from the hammerhead shark Sphyrna lewini. Journal of Pharmaceutical Sciences 66(5): 757-758, 1977.
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    • Sigel MM, Fugman RA: Studies on immunoglobulins reactive with tumor cells and antigens. Cancer Research 28: 1457-1459, 1968.
  70. ルイス肺癌腫における鮫の血清の阻害剤的効能
    • Snodgrass MJ, Burke JD, Meetz, GD: Inhibitory effect of shark serum on the Lewis lung carcinoma. Journal of the National Cancer Institute 56(5): 981-983, 1976.
  71. 鮫の肝油で病気を治す
    • Pugliese PT, Heinerman J: Devour Disease with Shark Liver Oil (Impakt Communications, Green Bay, WI), 63 pages, 1999.
  72. ヒトにおける液体軟骨エキスの経口投与の抗血管新生の効能
    • Berberi P, Thibodeau A, Germain L, et al.: Antiangiogenic effects of the oral administration of liquid cartilage extract in humans. Journal of Surgical Research 87: 108-113, 1999.
  73. 鮫の軟骨によって引き起こされた肝炎
    • Ashar B, Vargo E: Shark cartilage-induced hepatitis. Annals of Internal Medicine 125(9): 780-781, 1996.

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